Verbesserte endokrine Therapie beim Mammakarzinom: Machbarkeitsnachweis der Supplementierung einer Standard-TAMoxifentherapie mit dem aktiven Metaboliten ENDOXifen
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> Pressemitteilung des BMBF
Verbesserte endokrine Therapie beim Mammakarzinom: Machbarkeitsnachweis der Supplementierung einer Standard-TAMoxifentherapie mit dem aktiven Metaboliten ENDOXifen
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Das Wachstum der meisten Brusttumore wird durch die Bindung von Östrogen am Östrogenrezeptor stimuliert. Diese Tumore werden daher mit einer Langzeit-Antihormon-Therapie über mindestens 5 Jahre behandelt. Tamoxifen ist als anti-östrogene Therapie seit über 40 Jahren erfolgreich im klinischen Einsatz. Wie bei allen Krebstherapien gibt es jedoch auch für Tamoxifen selbst bei früher Diagnose keine 100%igen Erfolgschancen. Während der langen Zeit der Medikamenteneinnahme und in den nachfolgenden Jahren sind Patientinnen einem Rückfallrisiko ausgesetzt. So erleiden ein Drittel der behandelten Patientinnen innerhalb von 15 Jahren ein Rezidiv. Einer der Gründe dafür könnte in einer unzureichenden Umsetzung von Tamoxifen in das wirksame Stoffwechselprodukt Endoxifen, der eigentlich wirksamen Komponente, liegen. Dabei wirkt das Enzym CYP2D6 als Biokatalysator. Aufgrund einer natürlichen genetischen Veränderung verfügen ca. 8% der europäischen Bevölkerung über kein funktionsfähiges CYP2D6 und weitere 33% nur über eine geringe CYP2D6-Aktivität.
Nach oraler Einnahme wird Tamoxifen in das ca. 100-mal aktivere Endoxifen umgewandelt.
Nicht jeder Mensch kann das dafür notwendige Enzym CYP2D6 in ausreichender Menge bilden. Patientinnen, die zu wenig Endoxifen bilden, profitieren von einer Tamoxifen-Therapie nicht oder nur in geringem Maße.
Die Optimierung der Tamoxifentherapie des frühen Mammakarzinoms hin zu höheren Behandlungserfolgen ist daher ein wichtiges Ziel in der Onkologie.
Der Genotyp, d.h. die individuelle genetische Ausstattung, beeinflusst die Funktion des Enzymes CYP2D6 und damit die Wirksamkeit der Tamoxifen-Therapie.
Modifiziert nach Schroth et al. The Journal of the American Medical Association 302:1429-36, 2009 Die TAMENDOX-Studie untersucht, ob Patientinnen mit eingeschränkter Tamoxifen-Bioaktivierung durch zusätzliche, geringe Gaben von Endoxifen so behandelt werden können, dass sie im Blut ausreichend hohe Endoxifen-Konzentrationen erreichen.
Computer-basierte Modellrechnungen haben gezeigt, dass dies möglich ist und die dafür erforderlichen Dosen an Endoxifen berechnet werden können. Gemäß Studiendesign erhalten Patientinnen nur die fehlende Menge an Endoxifen, um im Blut Konzentrationen zu erreichen, wie sie bei normaler Enzymfunktion unter einer Standardtherapie auftreten würden. Somit besteht für die Patientinnen kein zusätzliches Risiko für Nebenwirkungen.
Prospektive, multi-zentrische, verblindete, placebo-kontrollierte, pharmakokinetische Studie mit 3 Behandlungsarmen.
Eingeschlossen werden ausschließlich Patientinnen nach Diagnose eines Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinoms oder eines duktalen Carcinoma in situ (DCIS), die bereits seit mindestens 3 Monaten Tamoxifen (20 mg täglich) erhalten.
Die Patientinnen werden in 3 Studienarme eingeteilt:
Vom ersten Patientenkontakt bis zur Abschlussuntersuchung beträgt die gesamte Studiendauer са. 3 Monate. Der Zeitraum, in dem die Patientinnen zusätzlich zur Standard-Tamoxifen-Medikation Endoxifen erhalten, beträgt 6 Wochen (Einnahmezeit).
In die TAMENDOX Studie können ab September 2019 geeignete Brustkrebspatientinnen eingeschlossen werden. Die TAMENDOX Studie untersucht eine gleichzeitige Einnahme von Tamoxifen und Endoxifen. Endoxifen wird bei der Einnahme von Tamoxifen in Patientinnen mit Brustkrebs normalerweise gebildet.
Teilnehmen können Frauen aller Altersgruppen, die bereits seit mindestens 3 Monaten Tamoxifen zur Behandlung eines hormonabhängigen Brustkrebses im frühen Diagnosestadium oder bei Vorliegen einer Brustkrebsvorstufe einnehmen.
Die Studienpatientinnen erhalten zusätzlich zu ihrer Standard-Tamoxifen Behandlung unterschiedliche Dosierungen von Endoxifen über einen kurzen Zeitraum von ca. 6 Wochen. Die Auswahl der Dosis von Endoxifen erfolgt über die Bestimmung eines Erbmerkmals, das für die Wirkung von Tamoxifen wichtig ist, bzw. über die Bestimmung von Medikamentenspiegeln im Blut. Es ist auch möglich, dass Sie überhaupt kein Endoxifen erhalten und zu einer Vergleichsgruppe gehören, die Placebo (Tablette ohne Wirkstoff) erhält.
Die Teilnahme erfordert die Bereitschaft, sich über die Studie genau informieren zu lassen und vor der Teilnahme eine Einverständniserklärung zu unterschreiben. Während der Studienteilnahme muss die Studienmedikation regelmäßig eingenommen werden.
Vor Einschluss in die Studie werden Sie ausführlich körperlich untersucht und nach dem Verlauf Ihrer Erkrankung sowie möglichen Vorerkrankungen befragt. Des Weiteren erfolgen Blut- und Urinuntersuchungen. Zusätzlich wird eine Blutprobe für die Untersuchung Ihre Erbsubstanz und Ihres Tamoxifen-Blutspiegels abgenommen.
Über ein Zufallsverfahren (d.h. Randomisierung) wird festgelegt, ob Sie Endoxifen oder Placebo erhalten.
Im Verlauf der Studie finden mehrere Visiten am Studienzentrum statt. Hier werden alle notwendigen Untersuchungen durchgeführt und Sie erhalten die Studienmedikation. Der Studienverlauf ist in der folgenden Grafik vereinfacht dargestellt.
TAMENDOX: Verbesserte endokrine Therapie beim Mammakarzinom: Machbarkeitsnachweis der Supplementierung einer Standard-TAMoxifentherapie mit dem aktiven Metaboliten ENDOXifen wird im Rahmen der Initiative Individualisierte Medizin des Bundesministeriums für Bildung und Forschung gefördert.