Verbesserte endokrine Therapie beim Mammakarzinom: Machbarkeitsnachweis der Supplementierung einer Standard-TAMoxifentherapie mit dem aktiven Metaboliten ENDOXifen

Gefördert durch:


Hintergrund

Das Wachstum der meisten Brusttumore wird durch die Bindung von Östrogen am Östrogenrezeptor stimuliert. Diese Tumore werden daher mit einer Langzeit-Antihormon-Therapie über mindestens 5 Jahre behandelt. Tamoxifen ist als anti-östrogene Therapie seit über 40 Jahren erfolgreich im klinischen Einsatz. Wie bei allen Krebstherapien gibt es jedoch auch für Tamoxifen selbst bei früher Diagnose keine 100%igen Erfolgschancen. Während der langen Zeit der Medikamenteneinnahme und in den nachfolgenden Jahren sind Patientinnen einem Rückfallrisiko ausgesetzt. So erleiden ein Drittel der behandelten Patientinnen innerhalb von 15 Jahren ein Rezidiv. Einer der Gründe dafür liegt in einer unzureichenden Umsetzung von Tamoxifen in das wirksame Stoffwechselprodukt Endoxifen, der eigentlich wirksamen Komponente. Dabei wirkt das Enzym CYP2D6 als Biokatalysator. Aufgrund einer natürlichen genetischen Veränderung verfügen ca. 8% der europäischen Bevölkerung über kein funktionsfähiges CYP2D6 und weitere 33% nur über eine geringe CYP2D6-Aktivität.

Nach oraler Einnahme wird Tamoxifen in das ca. 100-mal aktivere Endoxifen umgewandelt. Nicht jeder Mensch kann das dafür notwendige Enzym CYP2D6 in ausreichender Menge bilden.

Patientinnen, die zu wenig Endoxifen bilden, profitieren von einer Tamoxifen-Therapie nicht oder nur in geringem Maße.

Die Optimierung der Tamoxifentherapie des frühen Mammakarzinoms hin zu höheren Behandlungserfolgen ist daher ein wichtiges Ziel in der Onkologie.

Der Genotyp, d.h. die individuelle genetische Ausstattung, beeinflusst die Funktion des Enzymes CYP2D6 und damit die Wirksamkeit der Tamoxifen-Therapie. Modifiziert nach Schroth et al. The Journal of the American Medical Association 302:1429-36, 2009

Studie

Die TAMENDOX-Studie untersucht, ob Patientinnen mit eingeschränkter Tamoxifen-Bioaktivierung durch zusätzliche, geringe Gaben von Endoxifen so behandelt werden können, dass sie im Blut ausreichend hohe Endoxifen-Konzentrationen erreichen.

Computer-basierte Modellrechnungen haben gezeigt, dass dies möglich ist und die dafür erforderlichen Dosen an Endoxifen berechnet werden können. Gemäß Studiendesign erhalten Patientinnen nur die fehlende Menge an Endoxifen, um im Blut Konzentrationen zu erreichen, wie sie bei normaler Enzymfunktion unter einer Standardtherapie auftreten würden. Somit besteht für die Patientinnen kein zusätzliches Risiko für Nebenwirkungen.

Studiendesign:

Prospektive, multi-zentrische, verblindete, placebo-kontrollierte, pharmakokinetische Studie mit 3 Behandlungsarmen.

Einschlusskriterien:

Eingeschlossen werden ausschließlich Patientinnen nach Diagnose eines Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinoms oder eines duktalen Carcinoma in situ (DCIS), die bereits seit mindestens 3 Monaten Tamoxifen (20 mg täglich) erhalten.

Die Patientinnen werden in 3 Studienarme eingeteilt:

  1. Patientinnen erhalten zusätzlich zu Tamoxifen Endoxifen in einer Dosis, die anhand des CYP2D6-Genotypes bestimmt wird.

  2. Patientinnen erhalten zusätzlich zu Tamoxifen Endoxifen in einer Dosis, die anhand des Endoxifen-Plasmaspiegels unter Standard-Tamoxifentherapie bestimmt wird.

  3. Die Patientinnen erhalten ausschließlich Tamoxifen.

Studiendauer:

Vom ersten Patientenkontakt bis zur Abschlussuntersuchung beträgt die gesamte Studiendauer са. 3 Monate. Der Zeitraum, in dem die Patientinnen zusätzlich zur Standard-Tamoxifen-Medikation Endoxifen erhalten, beträgt 6 Wochen (Einnahmezeit).

Zielparameter (primärer Endpunkt):
Das vorrangige Ziel der Studie ist die Bestimmung der erreichbaren Endoxifen-Plasmaspiegel unter Gabe der Kombination Tamoxifen + Endoxifen.

Partner


STUDIEN-KOORDINATION
GENETIK & BIOANALYTIK

Dr. Margarete Fischer-Bosch - Institut für Klinische Pharmakologie



HERSTELLUNG DER
STUDIENMEDIKATION

Alchem Laboratories


CordenPharma


Uni Heidelberg



STUDIEN-
DURCHFÜHRUNG

Die GBG Forschungs GmbH



STATISTIK &
AUSWERTUNG

Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Tübingen



SIMULATION &
AUSWERTUNG

Bayer



QUALITÄTS-
Sicherung

SocraTec R&D Concepts in Drug Research and Development GmbH


Für Ärzte

Voraussichtlicher Studienbeginn ist Herbst 2018.
Sie finden hier rechtzeitig weitere Informationen.

Für PATIENTINNEN

Voraussichtlicher Studienbeginn ist Herbst 2018.
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Studienzentren

Voraussichtlicher Studienbeginn ist Herbst 2018.
Sie finden hier rechtzeitig weitere Informationen.


Förderung

TAMENDOX: Verbesserte endokrine Therapie beim Mammakarzinom: Machbarkeitsnachweis der Supplementierung einer Standard-TAMoxifentherapie mit dem aktiven Metaboliten ENDOXifen wird im Rahmen der Initiative Individualisierte Medizin des Bundesministeriums für Bildung und Forschung gefördert.